Οι στρωματικοί όγκοι στομάχου, γνωστοί και ως Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST), αποτελούν ιδιαίτερη κατηγορία όγκων του γαστρεντερικού συστήματος. Πρόκειται για μεσεγχυματικούς όγκους, δηλαδή όγκους που δεν προέρχονται από το επιθήλιο του γαστρεντερικού σωλήνα, όπως συμβαίνει στο συχνότερο αδενοκαρκίνωμα του στομάχου.

Οι GIST αποτελούν τους συχνότερους μεσεγχυματικούς όγκους του γαστρεντερικού σωλήνα. Μπορούν να εμφανιστούν σε οποιοδήποτε σημείο του πεπτικού συστήματος, όμως το στομάχι αποτελεί τη συνηθέστερη εντόπιση, περίπου στο 60-70% των περιπτώσεων. Ακολουθεί το λεπτό έντερο, ενώ σπανιότερα εντοπίζονται στο παχύ έντερο, στο ορθό ή στον οισοφάγο.

Σε αντίθεση με το κοινό αδενοκαρκίνωμα του στομάχου, οι GIST σχετίζονται με τα διάμεσα κύτταρα του Cajal, κύτταρα που συμμετέχουν στη ρύθμιση της κινητικότητας του γαστρεντερικού σωλήνα. Η κατανόηση της μοριακής βιολογίας των GIST έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών, οι οποίες έχουν αλλάξει σημαντικά την αντιμετώπιση της νόσου.

Τι είναι οι στρωματικοί όγκοι στομάχου;

Οι στρωματικοί όγκοι στομάχου είναι νεοπλάσματα που αναπτύσσονται από τα τοιχώματα του στομάχου και ανήκουν στην οικογένεια των GIST. Η βιολογική τους συμπεριφορά διαφέρει σημαντικά από ασθενή σε ασθενή. Για τον λόγο αυτό, δεν αρκεί μόνο να διαπιστωθεί η παρουσία ενός GIST, αλλά είναι απαραίτητο να εκτιμηθεί και ο κίνδυνος υποτροπής ή μεταστατικής συμπεριφοράς.

Οι GIST δεν χαρακτηρίζονται απλώς ως «καλοήθεις» ή «κακοήθεις» με τον κλασικό τρόπο. Ακόμη και ένας μικρός όγκος μπορεί να διαθέτει κακοήθες δυναμικό, ενώ άλλοι όγκοι παρουσιάζουν πολύ χαμηλό κίνδυνο εξέλιξης. Η εκτίμηση βασίζεται κυρίως στο μέγεθος, στον μιτωτικό ρυθμό, στην ανατομική εντόπιση και σε ορισμένα χαρακτηριστικά της νόσου.

Επιδημιολογία των GIST

Οι GIST είναι σχετικά σπάνιοι όγκοι. Η επίπτωσή τους υπολογίζεται περίπου σε 10-15 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο πληθυσμού ετησίως, αν και η πραγματική συχνότητα πιθανώς είναι υψηλότερη, καθώς μικροί και ασυμπτωματικοί όγκοι μπορεί να μην ανιχνεύονται.

Εμφανίζονται κυρίως σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας, με τη διάμεση ηλικία διάγνωσης να βρίσκεται περίπου στην έκτη δεκαετία της ζωής. Δεν υπάρχει σημαντική διαφορά μεταξύ ανδρών και γυναικών. Οι περισσότερες περιπτώσεις είναι σποραδικές, ενώ ένα μικρό ποσοστό μπορεί να σχετίζεται με κληρονομικά ή γενετικά σύνδρομα, όπως η Νευροϊνωμάτωση τύπου 1 (NF1).

Μοριακή βάση και παθολογοανατομική διάγνωση

Η κατανόηση της μοριακής ταυτότητας των GIST αποτέλεσε σημείο καμπής στη θεραπεία τους.

Μεταλλάξεις KIT

Η πλειονότητα των GIST σχετίζεται με ενεργοποιητικές μεταλλάξεις στο γονίδιο KIT (c-KIT). Η μετάλλαξη προκαλεί συνεχή ενεργοποίηση μιας τυροσινικής κινάσης, η οποία μεταδίδει σήματα που προάγουν τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων.

Μεταλλάξεις PDGFRA

Ένα σημαντικό υποσύνολο GIST φέρει μεταλλάξεις στο γονίδιο PDGFRA, το οποίο κωδικοποιεί τον υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από τα αιμοπετάλια. Οι μεταλλάξεις KIT και PDGFRA αποτελούν βασικά μοριακά χαρακτηριστικά των GIST, αν και υπάρχουν και GIST χωρίς αυτές τις μεταλλάξεις, τα λεγόμενα «wild-type» GIST.

Ανοσοϊστοχημεία

Η διάγνωση επιβεβαιώνεται από τον παθολογοανατόμο με τη χρήση ανοσοϊστοχημικών δεικτών. Οι σημαντικότεροι είναι το CD117 (KIT) και το DOG1, οι οποίοι είναι θετικοί στη μεγάλη πλειονότητα των GIST και βοηθούν στη διάκριση από άλλους μεσεγχυματικούς όγκους.

Η μοριακή ανάλυση έχει ιδιαίτερη σημασία, επειδή η συγκεκριμένη μετάλλαξη μπορεί να επηρεάσει την επιλογή και την αποτελεσματικότητα της στοχευμένης θεραπείας.

Συμπτώματα των στρωματικών όγκων στομάχου

Οι μικροί GIST μπορεί να μην προκαλούν κανένα σύμπτωμα και να ανακαλύπτονται τυχαία κατά τη διάρκεια γαστροσκόπησης ή απεικονιστικού ελέγχου.

Όταν προκαλούν συμπτώματα, αυτά μπορεί να περιλαμβάνουν:

• πόνο ή δυσφορία στο άνω μέρος της κοιλιάς,
• αίσθημα πληρότητας μετά από μικρή ποσότητα φαγητού,
• ναυτία ή εμετό,
• γαστρεντερική αιμορραγία,
• μαύρα κόπρανα λόγω αιμορραγίας,
• αναιμία,
• απώλεια βάρους,
• σπανιότερα, συμπτώματα απόφραξης ή οξείας κοιλίας.

Η αιμορραγία αποτελεί μία από τις σημαντικότερες κλινικές εκδηλώσεις, επειδή ένας GIST μπορεί να αναπτύσσεται προς τον αυλό του στομάχου και να προκαλεί εξέλκωση του υπερκείμενου βλεννογόνου.

Διάγνωση: Ενδοσκοπικός και απεικονιστικός έλεγχος

Η διάγνωση των στρωματικών όγκων στομάχου απαιτεί συνδυασμό ενδοσκοπικών, απεικονιστικών και παθολογοανατομικών εξετάσεων.

1. Γαστροσκόπηση

Κατά τη γαστροσκόπηση, ο GIST εμφανίζεται συχνά ως υποβλεννογόνια ή υποεπιθηλιακή μάζα με σχετικά ομαλή επιφάνεια. Μπορεί, ωστόσο, να παρουσιάζει εξέλκωση, ιδιαίτερα όταν ο όγκος είναι μεγαλύτερος.

Η απλή ενδοσκόπηση μπορεί να εντοπίσει τη βλάβη, αλλά δεν είναι πάντοτε σε θέση να καθορίσει από ποια στιβάδα του γαστρικού τοιχώματος προέρχεται.

2. Ενδοσκοπικό Υπερηχογράφημα (EUS)

Το ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα (EUS) έχει ιδιαίτερη σημασία για την αξιολόγηση ενός υποεπιθηλιακού όγκου. Επιτρέπει τον καθορισμό της στιβάδας του γαστρικού τοιχώματος από την οποία προέρχεται η βλάβη και μπορεί να βοηθήσει στη λήψη ιστικού υλικού με FNA ή FNB.

Η ιστολογική και ανοσοϊστοχημική επιβεβαίωση είναι ιδιαίτερα σημαντική όταν το αποτέλεσμα πρόκειται να επηρεάσει τη θεραπευτική στρατηγική.

3. Αξονική Τομογραφία (CT)

Η αξονική τομογραφία άνω κοιλίας και κοιλίας-πυέλου χρησιμοποιείται για την εκτίμηση του μεγέθους και της έκτασης του όγκου, της σχέσης του με γειτονικά όργανα και την αναζήτηση πιθανής μεταστατικής νόσου.

Οι συχνότερες θέσεις μετάστασης στους GIST είναι το ήπαρ και το περιτόναιο, ενώ οι λεμφαδενικές μεταστάσεις είναι πολύ λιγότερο χαρακτηριστικές σε σύγκριση με το αδενοκαρκίνωμα του στομάχου.

Διαφορική διάγνωση

Ένας υποεπιθηλιακός όγκος του στομάχου δεν είναι απαραίτητα GIST. Ο χειρουργός, ο γαστρεντερολόγος και ο παθολογοανατόμος πρέπει να εξετάσουν και άλλες πιθανότητες.

Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει:

• λειομύωμα ή λειομυοσάρκωμα,
• σβάννωμα,
• νευροενδοκρινείς όγκους (NETs),
• έκτοπο πάγκρεας,
• άλλες σπάνιες μεσεγχυματικές ή υποεπιθηλιακές βλάβες.

Η ανοσοϊστοχημεία και, όπου χρειάζεται, ο μοριακός έλεγχος βοηθούν σημαντικά στη διάκριση των συγκεκριμένων όγκων.

Ταξινόμηση κινδύνου και σταδιοποίηση

Στους GIST έχει μεγαλύτερη σημασία η εκτίμηση του δυναμικού κακοήθειας και του κινδύνου υποτροπής παρά η απλή διάκριση σε καλοήθη και κακοήθη όγκο.

Η ταξινόμηση κινδύνου κατά Fletcher ή Miettinen βασίζεται κυρίως σε:

1. Το μέγεθος του όγκου.
2. Τον μιτωτικό ρυθμό, δηλαδή τον αριθμό των μιτώσεων ανά 50 οπτικά πεδία υψηλής ευκρίνειας.
3. Την ανατομική εντόπιση, καθώς η συμπεριφορά ενός GIST επηρεάζεται και από το σημείο στο οποίο αναπτύσσεται.
4. Σε ορισμένα συστήματα, επιπλέον χαρακτηριστικά, όπως η ρήξη του όγκου.

Γενικά, όσο μεγαλύτερος είναι ο όγκος και όσο υψηλότερος ο μιτωτικός ρυθμός, τόσο αυξάνεται ο κίνδυνος υποτροπής.

Θεραπεία των στρωματικών όγκων στομάχου

Η θεραπεία εξατομικεύεται ανάλογα με το μέγεθος, την εντόπιση, τον κίνδυνο υποτροπής, τη μοριακή ταυτότητα και το εάν η νόσος είναι εντοπισμένη ή μεταστατική. Η αντιμετώπιση είναι ιδανικό να γίνεται από διεπιστημονική ομάδα με εμπειρία στους GIST και στα σαρκώματα. EESMO

1. Στοχευμένη φαρμακευτική θεραπεία

Οι αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (TKIs) άλλαξαν δραματικά την πρόγνωση των ασθενών με προχωρημένο GIST.

Το Imatinib (Glivec) αποτελεί βασική στοχευμένη θεραπεία για κατάλληλους ασθενείς με προχωρημένη ή μεταστατική νόσο και χρησιμοποιείται επίσης ως επικουρική θεραπεία μετά από πλήρη χειρουργική αφαίρεση σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο υποτροπής, όταν ο μοριακός τύπος του όγκου αναμένεται να ανταποκρίνεται. Η διάρκεια της επικουρικής θεραπείας εξατομικεύεται και οι σύγχρονες μελέτες συνεχίζουν να διερευνούν τη βέλτιστη διάρκεια.

Σε περίπτωση αντοχής ή εξέλιξης της νόσου μπορούν να χρησιμοποιηθούν άλλοι TKIs, όπως το Sunitinib και το Regorafenib, ανάλογα με τη γραμμή θεραπείας και τα μοριακά χαρακτηριστικά.

Στη μεταστατική νόσο η θεραπεία με imatinib συνήθως συνεχίζεται όσο υπάρχει κλινικό όφελος, καθώς η διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με μη εξελισσόμενη νόσο μπορεί να οδηγήσει σε ταχύτερη εξέλιξη.

2. Χειρουργική αντιμετώπιση – ο βασικός πυλώνας στους εντοπισμένους GIST

Για έναν εντοπισμένο και χειρουργικά εξαιρέσιμο GIST, η χειρουργική αφαίρεση αποτελεί την κύρια θεραπευτική επιλογή με δυνητικά ιατικό σκοπό.

Βασικός στόχος είναι η πλήρης αφαίρεση του όγκου με R0 εκτομή, όταν αυτό είναι εφικτό, αποφεύγοντας παράλληλα τη ρήξη της κάψας του όγκου. Η διεγχειρητική ρήξη θεωρείται σημαντικός δυσμενής προγνωστικός παράγοντας, καθώς μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο περιτοναϊκής διασποράς και υποτροπής.

Σφηνοειδής εκτομή

Σε πολλούς γαστρικούς GIST μπορεί να πραγματοποιηθεί σφηνοειδής εκτομή (wedge resection), κατά την οποία αφαιρείται ο όγκος μαζί με μικρό τμήμα του γαστρικού τοιχώματος, διατηρώντας το μεγαλύτερο μέρος του στομάχου.

Η συγκεκριμένη τεχνική εξαρτάται από τη θέση και το μέγεθος του όγκου και από τη δυνατότητα ασφαλούς αφαίρεσης χωρίς ρήξη.

Μερική ή ολική γαστρεκτομή

Σε μεγαλύτερους ή τεχνικά δύσκολους όγκους, ιδιαίτερα όταν βρίσκονται κοντά στην καρδιοοισοφαγική συμβολή ή σε ανατομικά απαιτητικές περιοχές, μπορεί να απαιτηθεί πιο εκτεταμένη γαστρική εκτομή.

Λαπαροσκοπική χειρουργική

Η ελάχιστα επεμβατική χειρουργική μπορεί να αποτελέσει κατάλληλη επιλογή σε επιλεγμένους ασθενείς, ιδιαίτερα όταν το μέγεθος και η θέση του όγκου επιτρέπουν ασφαλή αφαίρεση χωρίς χειρουργικό χειρισμό που θα μπορούσε να προκαλέσει ρήξη.

Η επιλογή λαπαροσκοπικής ή ανοικτής προσπέλασης δεν πρέπει να βασίζεται αποκλειστικά στο μέγεθος, αλλά στη θέση, στη μορφολογία του όγκου και στην εμπειρία της χειρουργικής ομάδας.

Νεοεπικουρική θεραπεία πριν από το χειρουργείο

Σε ορισμένους ασθενείς με μεγάλο ή ανατομικά δύσκολο GIST μπορεί να εξεταστεί η χορήγηση imatinib πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Στόχος είναι η συρρίκνωση του όγκου, ώστε να καταστεί δυνατή μια ασφαλέστερη και λιγότερο εκτεταμένη επέμβαση.

Η συγκεκριμένη προσέγγιση απαιτεί προηγούμενη μοριακή επιβεβαίωση ότι ο όγκος είναι πιθανό να ανταποκριθεί στο imatinib και στενή παρακολούθηση της ανταπόκρισης.

Πρόγνωση των GIST στομάχου

Η πρόγνωση των ασθενών με στρωματικούς όγκους στομάχου εξαρτάται από πολλούς παράγοντες. Οι μικροί γαστρικοί GIST με χαμηλό μιτωτικό ρυθμό μπορεί να έχουν εξαιρετική πρόγνωση, ενώ οι μεγάλοι όγκοι με υψηλό μιτωτικό ρυθμό έχουν σημαντικά μεγαλύτερο κίνδυνο υποτροπής.

Ιδιαίτερη σημασία έχουν:

• το μέγεθος του όγκου,
• ο μιτωτικός ρυθμός,
• η εντόπιση,
• η παρουσία ρήξης,
• η δυνατότητα πλήρους χειρουργικής αφαίρεσης,
• η μοριακή μετάλλαξη,
• η παρουσία ή απουσία μεταστάσεων.

Η πρόγνωση των GIST έχει βελτιωθεί σημαντικά τις τελευταίες δεκαετίες, κυρίως χάρη στην κατανόηση των μοριακών μηχανισμών της νόσου και στην ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών.

Παρακολούθηση μετά τη θεραπεία

3. Αξονική Τομογραφία (CT)

Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει:

Μετά τη χειρουργική αφαίρεση, το πρόγραμμα παρακολούθησης καθορίζεται από τον κίνδυνο υποτροπής. Σε ασθενείς υψηλού κινδύνου απαιτείται στενότερος απεικονιστικός έλεγχος.

Η παρακολούθηση έχει στόχο την έγκαιρη ανίχνευση πιθανής υποτροπής ή μεταστατικής νόσου, αλλά και την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη στοχευμένη θεραπεία όταν αυτή χορηγείται.

Συμπέρασμα

Οι στρωματικοί όγκοι στομάχου (GIST) αποτελούν ξεχωριστή κατηγορία νεοπλασμάτων με διαφορετική βιολογία και θεραπευτική προσέγγιση από το συχνότερο αδενοκαρκίνωμα του στομάχου. Η πλειονότητα εντοπίζεται στο στομάχι και η διάγνωση βασίζεται στον συνδυασμό γαστροσκόπησης, EUS, απεικονιστικού ελέγχου και παθολογοανατομικής εξέτασης.

Η ανίχνευση μεταλλάξεων, κυρίως στα KIT και PDGFRA, έχει καθοριστική σημασία για τη θεραπευτική στρατηγική. Σε εντοπισμένους εξαιρέσιμους όγκους, η χειρουργική αφαίρεση αποτελεί τον βασικό θεραπευτικό πυλώνα, ενώ στους ασθενείς με υψηλό κίνδυνο υποτροπής ή προχωρημένη νόσο οι στοχευμένες θεραπείες, όπως το imatinib, έχουν αλλάξει ουσιαστικά την πορεία της νόσου.

Επειδή οι GIST παρουσιάζουν σημαντική ετερογένεια, η θεραπεία πρέπει να εξατομικεύεται και να αποφασίζεται από εξειδικευμένη διεπιστημονική ομάδα, λαμβάνοντας υπόψη την ανατομική θέση, το μέγεθος, τον μιτωτικό ρυθμό, τη μοριακή ταυτότητα και τη συνολική κατάσταση του ασθενούς.